Pathogenese

Ca. 20-30 % der deutschen Bevölkerung ist übergewichtig und hat eine Insulinresistenz. Ein Drittel dieser Gruppe wird im Verlauf des Lebens einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln. Notwendig hierzu ist die parallele Entwicklung einer Sekretionsstörung der Bauchspeicheldrüse, die u.a. zur Ausschüttung von Proinsulin führt. Proinsulin senkt kaum den Blutzucker, hat dafür aber eine hochgradige adipogenetische Potenz und trägt durch Hemmung der Fibrinolyse zum erhöhten Herzinfarktrisiko beim Typ 2 Diabetes bei. Die gebildeten Adipozyten sind ihrerseits endokrinologisch stark aktiv und sezernieren zahlreiche Hormone, die die Stoffwechsellage der Patienten weiterhin verschlechtern (z.B. Angiotensin ŕ Hochdruck, TNF-alpha/IL-6 ŕ Arteriosklerose, Leptin/Östrogene ŕ Verstärkung der Insulinresistenz).

Noch ist nicht bekannt, wie die diabetologische Stoffwechsellage die Ausdifferenzierung mesenchymaler Stammzellen zu endokrinologisch aktiven Adipozyten beeinflusst, und ob sich die dadurch gebildeten Fettzellen in ihrem Hormonsekretionsmuster von unter normalen Umständen ausdifferenzierenden Zellen unterscheiden. Weiterhin ist derzeit ungeklärt wie proinflammatorische und metabolisch aktive Adipozytenhormone sich bei der Verschlechterung der Stoffwechsellage und der Erhöhung des oxidativen Stresses beim Typ 2 Diabetes auswirken.

Ziel des Projektes ist daher die Untersuchung des Einflusses ausdifferenzierender Adipozyten auf die Entwicklung der Insulinresistenz, der proinflammatorischen Endothelreaktion und der Verminderung der endothelialen NO-Produktion. Hierfür werden humane mesenchymale Stammzellen (aus Liposuktionsmaterial) unter diabetischen und nicht-diabetischen Bedingungen (unterschiedliche Konzentrationen von Insulin, Proinsulin, C-Peptid, Glucose) zur Ausdifferenzierung zu Adipozyten gebracht und ihre Expression auf RNA und Proteinebene gemessen. Mit Hilfe der MALDI-TOF-Technologie werden die Peptid-Expressionsmuster der unter unterschiedlichen Bedingungen differenzierten Zellen verglichen, um mögliche charakteristische Sekretionsprodukte zu finden (Peptidomics). Die Auswirkung der Adipozytendifferenzierung auf das Endothel (bei Simulation unterschiedlicher ß-Zellsekretionsmuster) wird durch Co-Kultivierung der gewonnen Adipozyten mit Endothelzellen und humanen Monozyten überprüft. Gemessen werden hierbei die Ausschüttung von Adhesionsmolekülen und sekundärer Messenger für NO (z.B. Cyclo-GMP), sowie das Penetrationsverhalten von oxidativen Stressmolekülen in das Endothel.

Die Arbeitsgruppe erhofft sich durch die Untersuchung Aufschlüsse über die Zusammenwirkung von Glukose- und Fettstoffwechsel bei der Entstehung der endothelialen Dysfunktion. Diese wird für die 75% erhöhte kardiovaskuläre Mortalität beim Typ 2 Diabetes verantwortlich gemacht.

Förderung: BMBF AIF; FH3: FKZ: 17 20X 06