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Institut für funktionale Gen-Analytik (IFGA)

DNA Depletion Syndrom

Zum Verständnis des durch Mutationen des Mpv17 Gens ausgelösten Mitochondrialen DNA Depletions Syndronms (MDDS) und mögliche therapeutische Ansätze Das Mitochondiale DNA Depletions Syndrom (MDDS) beschreibt eine Subklasse von genetisch verursachten, seltenen Erkrankungen, in denen die Mitochondriale DNA Menge nicht normal ist (Mitochondrial DNA Maintenance Disease, MDMD).

MDDS Krankheiten sind genetisch verursachte, sehr ernste, oft tödlich verlaufende infantile Leber- und Nervenerkrankungen. Mpv17 ist eines der Gene, deren Mutation diese Erkrankung auslösen kann. Mutationen in evolutionär konservierten Mpv17 Homologen in anderen Spezies verursachen verschiedene, nicht offensichtlich verwandte Phenotypen in Mäusen, Zebrafischen und Hefe, wobei das menschliche Gen den entsprechenden Defekt in Mäusen oder auch der Hefe komplementieren kann.
Der die Pathologie auslösende Mechanismus involviert einen Mangel an Nukleotiden als mitochondrialen DNA Vorläufern  aber die molekularen Mechanismen, die dieses herbeiführen, sind ungeklärt.
Unstrittig ist, dass das Mpv17 Protein ein Organell-Membranprotein darstellt; allerdings ist die Lokalisation des Proteins in der Literatur umstritten. Zurzeit ist die vorherrschende Meinung, dass das Mpv17 Protein in der inneren mitochondrialen Membran lokalisiert; unsere Daten zeigen allerdings eine Mpv17 Lokalisation in anderen intrazellulären Organellen. Diese unterschiedliche Sicht hat durchaus Konsequenzen für einen eventuellen therapeutischen Ansatz: Im ersteren Fall wäre in Mpv17 Mutanten der Transport von DNA Vorläufern direkt unterbrochen, während wir annehmen, dass die Mutation sogenannte „Salvage Pathways“  betrifft, in denen die DNA Vorläufer unter bestimmten Bedingungen aus Organellen in das Zytoplasma zurückgeführt werden können.   In unserer Vorstellung würde eine therapeutische Zuführung von DNA Vorläufern  ins Zytoplasma erfolgversprechend sein. Diese Hypothese bildet den Ausgangspunkt für zukünftige Arbeiten um die MDDS Zellen mit DNA Vorläufern zu versorgen und somit die defekte Funktion zu komplementieren.